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诊疗技术
2011年肺动脉高压的药物治疗进展
 肺动脉高压( pulmonary arterial hypertension,PAH)是以小肺动脉的血管增生和重构为主要特征的一种疾病[ 1 ] 。小肺动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加,最终引起右心衰和死亡[ 2 ] 。肺动脉高压是指安静时肺动脉压> 25 mm Hg (1 mm Hg =0. 133 3 kPa)或运动时> 30 mm Hg,以及平均肺毛细血管楔压和左室舒张末压< 15 mm Hg。肺动脉高压包括特发性肺动脉高压(以前称原发性肺动脉高压PPH)和各种原因引起的肺动脉高压,诸如胶原血管病、先天性左向右分流、门静脉高压和人类免疫缺陷病毒(H IV)感染。尽管对症治疗取得了明显进步,但目前还没有根治方法。特发性肺动脉高压的预后很差,在前列环素时代之前PPH一经诊断平均生存时间为2. 8[ 3 ] ,先天性左向右分流伴肺动脉高压平均死亡年龄为(32. 5 ±14. 6)[ 4 ] 。然而,在过去的20年期间,对这种疾病治疗观念的改变有助于延长患者的生存时间和提高生存质量[ 2 ] ,本文就PAH药物治疗现状及进展作一综述。
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 病理生理学特点
目前,对于各种类型的肺动脉高压是否具有相同的发病机制还不清楚[ 5 ] 。肺动脉高压的主要特征是肺血管阻力增加。引起肺血管阻力增加的因素有:血管收缩、肺动脉血管壁重构和原位血栓形成。目前公认大量的分子参与了肺动脉高压的发病机制。分子机制参与了肺动脉高压的发病表明内皮素功能障碍起关键作用[ 1 ] 。慢性血管损伤产生血管活性代谢产物如一氧化氮和前列环素以及血管收缩物质过度表达诸如内皮素21,不仅影响血管紧张度而且促进血管重构。因此, 这些从本质上表明了药物治疗目标的合理性[ 1 ]
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 治疗方法
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 基本治疗
肺动脉高压患者的肺循环受到限制,需氧量增加可能会使肺动脉高压和右心衰加重[ 1 ] 。因此,肺动脉高压患者要保持合理的生活方式和适当的体力活动以免引起机体功能下降。对高度肺动脉高压和伴有头昏、头晕或呼吸困难的患者更要谨慎其体力活动,因为这些病人发生致命性晕厥的危险性极高[ 6 ] 。慢性低氧血症是由于心输出量降低引起混合静脉血氧饱和度下降或者是由于通过未闭的卵圆孔或先天性心脏缺损引起的右向左分流所致。当发展为慢性低氧血症时,需要补充氧气(包括运动氧疗) 使血氧饱和度> 90%[ 7 ] 。利尿剂通过减轻右室前负荷,使合并右心衰的肺动脉高压患者临床症状得到改善。强心甙对单纯右心功能不全的治疗价值是有争议的。但在肺源性心脏病合并左心衰时,这两种药物作用较明显[ 7 ] 。然而,有证据表明肺动脉高压时神经激素交感活性增加,而地高辛具有抗交感活性作用,因此地高辛可能有作用[ 7 ] 。地高辛可能是治疗肺动脉高压合并阵发性或慢性房颤的最佳选择。由于临床上不易排除由反复小动脉栓塞所致肺动脉高压,因此临床上常规应用抗凝及抗血小板聚集药物。肺动脉高压抗凝治疗的原理是基于对静脉血栓栓塞危险因素的认识,诸如心力衰竭(心衰) ***式生活方式等。通过对原发性肺动脉高压死者的尸解发现有血栓形成,进一步对抗凝治疗提供了依据[ 8 ] 。但是,目前对肺动脉高压抗凝疗法还没有具体资料,仅有两项研究对华法林进行评估(非随机化地回顾性和前瞻性研究) ,这两项研究都只涉及一小部分病人。基于有限的研究推荐华法林治疗目标是使国际标准化率( INR)1. 52. 0。自20世纪80年代以来血管扩张剂的应用,使肺动脉高压的治疗取得了很大的进步。
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 钙离子拮抗剂
肺动脉血管收缩可能是肺动脉高压的发病机制。非对照研究表明钙离子拮抗剂能够延长对其有良好反应者的寿命,但是,钙离子拮抗剂仅对大约20% 的原发性肺动脉高压病人有效。在导管检查时对短效血管扩张剂腺苷、一氧化氮(NO) 、依前列醇有良好反应者用钙离子拮抗剂常常有效[ 9 ] 。在对557PPH 病人的回顾性分析中,发现低于7% 的病人对钙离子拮抗剂治疗永久受益[ 10 ] . 目前主张用大剂量钙离子拮抗剂治疗肺动脉高压,长、短效钙离子拮抗剂均可,并应从小剂量开始,逐渐加量,以达到针对每个患者的最合适剂量,常用的钙离子拮抗剂有长效硝苯地平、硫氮酮及氨氯地平,用时要注意药物不良反应。开始应在血流动力学监测下应用,如右房压升高或心输出量减少应终止用药。
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 前列环素类药物

有证据表明前列环素相对缺乏可能是PAH 的发病机制。Christman[ 11 ]报道PAH患者的前列环素水平缺乏而血栓素却过度表达。最近Tuder[ 12 ]报道严重的PAH患者肺组织中前列环素合酶表达降低。临床研究已证明中、重度PAH患者坚持应用外源性前列环素可能会长期受116023益。目前临床应用的前列环素制剂包括: 静脉用的依前列醇( epop rostenol) 、皮下注射trep rostinil、口服制剂贝拉普罗( berap rost) 、吸入制剂伊洛前列素( ilop rost)
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 静脉注射前列环素(依前列醇) :前列腺素2I2(前列环素)是花生四烯酸的代谢产物,主要由血管内皮细胞产生,是一种强的血管扩张剂。前列环素与其受体结合后,使腺苷酸环化酶激活,细胞内环磷酸腺苷( cAMP)浓度增加,从而发挥扩血管作用。研究表明,前列环素尚有抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖作用。早在20世纪80年代静脉注射前列环素第一次被用来治疗原发性肺动脉高压。Barst[ 13 ]报道,81例按美国心脏病协会(NYHA)分级心功能Ⅲ~Ⅳ级PPA病人随机分成两组,一组接受常规治疗(华法林、利尿剂、吸氧、血管扩张剂) ,一组常规治疗+前列环素。治疗12周后,前列环素治疗组6 min步行距离增加32 m,而常规治疗组6 min步行距离减少15 m。前
列环素治疗组平均肺动脉压下降8% ,平均肺血管阻力下降21%;而常规治疗组平均肺动脉压增加3%,平均肺血管阻力增加9%。在12周治疗期间常规治疗组8例死亡,而前列环素治疗组无1例死亡。自20世纪90年代中期以来,北美和欧洲一些国家已经批准前列环素治疗肺动脉高压。胶原沉着病易发展为肺动脉高压,一组多中心研究表明,持续静脉注射前列环素后运动耐力明显提高,且无1例死亡[ 14 ] 。有报道称,左向右分流的先天性心脏病、门静脉高压和H IV感染合并肺动脉高压经前列环素治疗后症状明显改善。前列环素主要的不良反应有下颌痛、头痛、潮热、恶心、腹
泻、腿痛,但大多数症状较轻,可以耐受[ 13, 14 ] 。由于前列环素半衰期短(23 min) ,且在常温性质不稳定,故需静脉滴注或通过埋入泵的方法持续给药,临床应用有很大不便,并增加了感染机会。基于上述原因,人们应用前列环素类似物代替静脉注射前列环素,包括皮下注射trep rostinil、口服贝拉普罗、吸入伊洛前列素。
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 皮下注射trep rostinil: trep rostinil是稳定的前列环素类似物,可以持续皮下输注。一组多中心随机安慰剂对照试验表明, 470 例肺动脉高压病人应用trep rostinil治疗,起始剂量1. 25 ng/ ( kg·min) ,逐渐增加至最大剂量22. 5 ng/ ( kg·min) , 12周后, trep ros2tinil治疗组较安慰剂治疗组6 min步行距离增加了16m,平均肺动脉压下降约3 mm Hg,心指数增加0. 2 L /(min·m2 ) ,肺血管阻力指数下降4 U /m2 [ 15 ] Trep ro2stinil明显改善呼吸困难指数、肺动脉高压的症状和体征以及血流动力学参数,且疗效与剂量相关,其主要不良反应是注射部位局部疼痛。美国于2002 年批准rep rostinil治疗肺动脉高压。
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 口服贝拉普罗:贝拉普罗钠是生物学性质最稳定、具有口服活性的前列环素类似物,空腹服药吸收迅速, 30 min达最大血药浓度,半衰期为3540 min。从1995年起,***应用贝拉普罗治疗肺动脉高压。一组随机、双盲、安慰剂对照试验中[ 16 ] , 130NYHA Ⅱ~Ⅲ肺动脉高压(特发性和继发性)患者口服贝拉普罗(80μg/, 4/d) , 12周后6 min步行距离平均增加了25 m, PPA 患者6 min步行距离平均增加了46m,但血流动力学参数及NYHA功能分级无显着差异。
而继发性肺动脉高压患者的运动耐力没有明显变化。贝拉普罗的主要不良反应是用药初期扩张全身血管。
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 吸入伊洛前列素:伊洛前列素是一种化学性质稳定的前列环素类似物。可通过静脉注射、口服或雾化吸入治疗肺动脉高压。伊洛前列素作用时间短,半衰期为2025 min,每天需雾化吸入612次。吸入疗法较受欢迎,已用于临床。有报道称,吸入伊洛前列素可以改善肺动脉高压病人的血流动力学、临床症状和运动耐力[ 17 ] 。一组12周随机、多中心、安慰剂对照试验中[ 18 ] , 203NYHA功能分级Ⅲ~Ⅳ肺动脉高压病人,包括PPA和结缔组织病、不能耐受手术治疗的血栓栓塞疾病伴肺动脉高压。吸入伊洛前列素2. 5μg5μg/, 69/d, (最大剂量45 μg/d;平均剂量30μg/d) 。治疗组全体病人6 min步行距离增加了36 m, PPA增加了59 m;血流动力学参数明显改善。伊洛前列素主要的不良反应是咳嗽、头痛等。另外,与安慰剂组相比伊洛前列素组更容易发生晕厥。目前,吸入伊洛前列素的远期疗效仍在研究中。最近,欧洲已经批准伊洛前列素用于治疗PPA
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 内皮素受体拮抗剂
波生坦(Bosentan) :内皮素21 ( ET21)除直接收缩血管的作用外,还可以刺激血管平滑肌细胞增殖,形成纤维化,并且作为炎性介质促进黏附分子的表达,从而使PAH 的血管紧张度增加和肺血管过度增生。ET21的这些作用是由ETA ETB 内皮素受体介导。ETA受体激活引起血管持续收缩和血管平滑肌细胞增殖,ETB 受体调节肺血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产
NO和前列环素[ 19 ] 。波生坦是具有双重( ETA ETB )活性的内皮素受体拮抗剂。两项随机、双盲安慰剂对照试验已经评价了口服波生坦治疗肺动脉高压的有效性[ 20 ] Channick [ 20 ] 报道口服波生坦(62. 5 mg,Bid, 4周后改为125 mg,Bid,至少12)治疗的肺动脉高压患者6 min步行距离平均增加76 m,心指数平均增加了(1. 0 ±0. 2) L / (min·m2 ) ,心输出量和肺血管阻力明显下降,平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、平均右房压与安慰剂组相比均有下降。Galiè
[ 21 ]报道, 85PAH病人口服波生坦12个月后,应用超声心动图评价,与安慰剂组相比波生坦治疗组心指数增加了0. 4 L / (min·m2 ) ,左室舒张早期充盈速度增加了10. 5 cm / s,左室舒张末期面积增加了4. 2cm2 ,右室收缩末期面积减少2. 3 cm2 ,右室与左室收缩末期面积比减少0. 64,均具有统计学意义。波生坦通过肝脏代谢,可能会引起肝转氨酶升高,常与剂量相关。研究发现波生坦的合理剂量为125 mg, Bid,妊娠服用会引起胎儿畸形。北美于2001年、欧洲于2002年分别批准口服波生坦125 mg, Bid用于治疗肺动脉高压,但每月必须监测肝功能。Barst[ 22 ]等报道选择性
ETA
受体拮抗剂sitaxsentanambrisentan治疗肺动脉高压引起急性肝炎,1例死亡。这一发现进一步强调监测肝功能的重要性。
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 未来有希望的治疗药物
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 NO
环磷酸鸟苷( cGMP)是血管平滑肌重要调节机制,调节血管的紧张度、生长和构成。NO是内皮源性血管扩张剂,可通过激活鸟苷酸环化酶,使cGMP浓度增加,从而发挥扩血管作用。由于肺动脉高压时NO生成减少,因此NO被认为是极具潜力的药物[ 23 ] 。短期吸入NO对人类肺血管具有特效血管扩张作用。而长期吸入NO的治疗效益仅有个案报道。因为NO使用麻烦,因此未能大规模使用。另外,中断给药会引起血流动力学恶化。Anecdotal报道建议应用NO合酶底物L2精氨酸可以使肺动脉高压患者的肺动脉压力下降,运动耐力增加[ 24 ]
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 昔多芬( sildenafil,商品名:伟哥)
昔多芬是磷酸二酯酶25抑制剂,能快速扩张肺血管。W ilkens[ 25 ]报道在右心导管术中快速静脉注射昔多芬能降低肺血管阻力,且与剂量相关。当昔多芬与吸入伊洛前列素联合使用时扩张肺血管作用优于二者单用。伊洛前列素治疗效果差的肺动脉高压病人,长期口服昔多芬辅助治疗可以提高病人的运动耐力和改善肺血流动力学[ 26 ] 。虽然这些研究结果值得肯定,但是关于昔多芬长期治疗肺动脉高压的资料非常少,仅有个案报道,因此昔多芬的效力、不良反应和安全性需进一步研究。
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 其他
最近,有资料研究表明血管活性肠肽和选择性52羟色胺再吸收抑制剂具有降低肺动脉压的作用。血管活性肠肽是由胰高血糖素2生长激素释放因子分泌的激素中的一种。可以抑制血小板活性和血管平滑肌细胞增殖,具有潜在扩张肺血管作用。Petkov[ 27 ]报道8例肺动脉高压病人吸入血管活性肠肽后,机体功能和血流动力学得到改善。52羟色胺在人和实验模型肺动脉高压的发病机制中似乎起重要作用,有人提出选择性52羟色胺再吸收抑制剂,例如氟西汀(百忧解)可以预防肺动脉高压[ 28 ] 。但这还有待进一步研究。联合应用作用机制不同的药物取得最佳临床疗效是治疗肺动脉高压的一种新观点。Ghofrani[ 29 ]报道严重的肺动脉高压病人通过口服、吸入或静脉注射前列环素类似物与昔多芬或波生坦长期联合使用取得了较好疗效。但Bhatia[ 30 ]报道13例经血管扩张剂治疗的肺动脉高压病人联合使用昔多芬后心肺功能无明显改善。因此,肺动脉高压的联合治疗需进一步研究。
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 小结
肺动脉高压是一种发病机制复杂,预后差的疾病,早期诊断与合理治疗对改善预后尤为重要。近几年,在肺动脉高压病理生理学和分子生物学方面取得的进展促进了药物治疗的发展,给肺动脉高压病人带来新的希望。对这一疾病的不断认识将会取得新的治疗进展,以确保
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